Първото укрепление на това място е кула с четириъгълна основа, построена между 1583 и 1585 г.от флорентинския архитект Камило Камилани по заповед на Маркантонио колона млади, вицекрал на Сицилия, като част от отбранителен план на сицилианското крайбрежие. Изграждането на днешния Форт е започнало през 1615 г.от Ернандо Петино, командващ генерал на Кралската кавалерия на Сицилия и военен губернатор на Сиракуза. Старата кула е включена в новата крепост. Строителството е прекъснато до 1636 г., когато се възобновяват работите под ръководството на Маркиз Д ' Алтамура. Крепостта е завършена и открита през 1640 г.и е рядък пример за барокова крепост, от която няколко са възникнали в Сицилия през 17 век. Форт Сант Анджело никога не е атакуван и е демилитаризиран през 19 век, когато е използван като място за правителствен Телеграф от 1849 до 1856 година. В началото на 1900 г.крепостта е гарнизон от Военновъздушните сили и крепостта се превръща в фар. Сутринта на 10 юли 1943 г., т. нар. ден на англо-американското десантиране в Сицилия, Форт Сант Анджело е бомбардиран от американския лек крайцер Бруклин и разрушителя Бък. Това е причинило много щети, които са били поправени по-късно. През 1965 г.работата на фара е отменена и крепостта е изоставена.