Первым укреплением на этом месте была башня с четырехугольным основанием, построенная между 1583 и 1585 годами флорентийским архитектором Камилло Камиллани по приказу Маркантонио II Колонны Младшего, вице-короля Сицилии, в рамках плана обороны сицилийского побережья. Строительство нынешнего форта было начато в 1615 году Эрнандо Петиньо, командующим королевской кавалерией Сицилии и военным губернатором Сиракуз. Старая башня была включена в состав нового форта. Строительство было прервано до 1636 года, когда работы возобновились под руководством Серпионе Коттоне, маркиза д'Альтамура. Форт был достроен и открыт в 1640 году и представляет собой редкий пример крепости в стиле барокко, несколько из которых возникли на Сицилии в 17 веке. Форт Сант-Анджело никогда не подвергался нападению и был демилитаризован в 19 веке, когда с 1849 по 1856 год он использовался в качестве места расположения правительственного телеграфа. В начале 1900-х годов в форте был размещен гарнизон Военно-воздушных сил, и форт стал маяком. Утром 10 июля 1943 года, в так называемый день "Д" англо-американской высадки на Сицилии, форт Сант-Анджело был обстрелян американским легким крейсером USS Brooklyn и эсминцем USS Buck. Это нанесло большой ущерб, который позже был устранен. В 1965 году эксплуатация маяка была отменена, и форт был заброшен.